541년 이집트의 항구 펠루시움에서 시작된 역병이 곡물 수송선을 따라 이듬해 수도 콘스탄티노폴리스에 닿았다. 역사가 프로코피우스는 절정기에 하루 수천에서 1만 명이 죽었다고 적었다. 황제 유스티니아누스도 병에 걸렸다가 회복했다.
과학자들은 이 시기 무덤에서 나온 유골의 DNA를 분석해, 이 병이 페스트균(예르시니아 페스티스)에 의한 것임을 확인했다. 페스트는 주로 쥐 같은 설치류에 붙은 벼룩을 통해 사람에게 옮는다. 역병은 750년 무렵까지 지중해 세계에 여러 차례 다시 찾아왔다.
유스티니아누스는 옛 로마 제국의 서쪽 땅을 되찾으려 전쟁을 벌이던 중이었는데, 역병으로 병력과 세금이 줄어 계획에 큰 타격을 입었다. 다만 전체 사망률을 어느 정도로 볼지는 아주 컸다는 견해부터 과장되었다는 견해까지 학계에서 논쟁이 있다.