스페인이 세운 꼭두각시 황제 망코 잉카는 1536년 스페인에 맞서 대반란을 일으키고 쿠스코를 몇 달 동안 포위했다. 포위가 실패하자 그는 아마존 쪽 험한 산림 지대의 빌카밤바로 물러나 작은 잉카 왕국을 세웠다. 이 ‘신 잉카 국가’는 스페인과 싸우거나 협상하며 버텼다.
1572년 페루 부왕 프란시스코 데 톨레도는 군대를 보내 빌카밤바를 점령했다. 마지막 황제 투팍 아마루는 붙잡혀 쿠스코 광장에서 처형되었다. 이로써 잉카 왕국은 완전히 끝났다.
그러나 안데스 사람들의 저항은 계속되었다. 1780년에는 투팍 아마루의 이름을 이어받은 투팍 아마루 2세가 식민 지배에 맞선 큰 반란을 일으켰다. 오늘날 페루·볼리비아·에콰도르에서는 잉카의 언어인 케추아어를 수백만 명이 쓰고 있다.