대서양을 건너 오간 것은 작물과 가축만이 아니었다. 면역이 없던 아메리카 원주민에게 유럽의 전염병은 역사상 가장 큰 인구 재앙을 불러왔다.
1492년 이후 두 대륙 사이에서 작물, 동물, 사람, 병균이 오간 것을 콜럼버스 교환이라고 한다. 아메리카에서는 옥수수, 감자, 고추, 토마토, 카카오가 세계로 퍼졌고, 유럽에서는 말, 소, 돼지, 밀, 사탕수수가 들어왔다. 말을 얻은 북아메리카 평원 원주민의 삶은 완전히 바뀌기도 했다.
그러나 천연두, 홍역, 인플루엔자 같은 병은 이런 병을 겪어 본 적 없는 원주민 사회를 휩쓸었다. 1492년 이전 아메리카 인구는 연구에 따라 수백만에서 1억 명 이상까지 추정이 크게 다르지만, 많은 지역에서 한 세기 남짓 사이에 80~90%가 줄었다는 데는 의견이 모인다. 멕시코에서는 1545년 무렵에도 ‘코코리츨리’라는 큰 전염병이 돌았다.
병만이 원인은 아니었다. 스페인은 원주민을 정복자에게 맡겨 일을 시키는 엔코미엔다 제도로 강제 노동을 시켰고, 전쟁과 굶주림, 공동체 붕괴가 피해를 키웠다. 수사 바르톨로메 데 라스카사스는 원주민 학대를 고발했고, 스페인은 1542년 원주민 보호를 내세운 ‘신법’을 만들었지만 현실은 크게 바뀌지 않았다.