미국은 두 대양을 잇는 운하를 원했지만, 당시 파나마 지역을 다스리던 콜롬비아 의회가 조약을 거부했다. 1903년 파나마가 콜롬비아에서 분리 독립을 선언하자 미국은 군함을 보내 이를 지원했고, 곧바로 새 정부와 조약을 맺어 운하 지대를 사실상 영구히 쓸 권리를 얻었다.
10년에 걸친 공사에는 카리브해 출신 등 수만 명의 노동자가 동원되었고, 말라리아·황열병을 막기 위한 대대적인 방역이 함께 이루어졌다. 1914년 8월 15일 파나마 운하가 개통되자 뉴욕에서 샌프란시스코까지의 뱃길이 1만 km 넘게 줄었다.
운하 지대에 대한 미국의 지배는 파나마 사람들의 불만을 키웠고, 1964년에는 유혈 시위가 일어났다. 1977년 미국 카터 대통령과 파나마 지도자 토리호스가 조약을 맺어, 1999년 12월 31일 운하가 파나마에 완전히 넘어갔다.