다리우스를 죽인 베소스는 스스로 페르시아 왕이라 칭하며 박트리아에서 버텼다. 알렉산드로스는 눈 덮인 힌두쿠시산맥을 넘어 그를 붙잡아 처형했다. 그러나 소그디아나의 귀족 스피타메네스가 유목민 기병과 손잡고 게릴라전을 벌여 마케도니아군을 괴롭혔다.
알렉산드로스는 시르다리야강 가에 ‘가장 먼 알렉산드리아(알렉산드리아 에스카테)’를 세우고, 산 위 요새들을 하나씩 함락했다. 기원전 327년에는 박트리아 귀족의 딸 록사네와 결혼해 현지 귀족을 끌어들이려 했다.
이 무렵 그는 페르시아식 옷과 궁정 예절을 받아들이고, 신하들에게 페르시아식으로 엎드려 절하게 하려 했다. 마케도니아 장교들은 크게 반발했고, 말다툼 끝에 알렉산드로스가 술에 취해 측근 클레이토스를 직접 찔러 죽이는 일도 벌어졌다. 정복자와 피정복자를 어떻게 하나로 묶을지가 큰 숙제가 되었다.